新批准的老年AMD治疗药物:pegaptanib sodium

    2004年12月，Eyetech/Pfizer联合开发的pegaptanib sodium(商品名Macugen)获得了FDA的批准，用于治疗老年黄斑变性，该疾病和视网膜新生血管生成有关。这是第一个被批准用于治疗该疾病的血管生成抑制剂类药物，同时也是和RNA结构类似的被称为“aptamer”的新型药物的第一个被批准的产品。

    老年黄斑变性(AMD)以视网膜中央部位的变性为特征，造成严重及不可逆的视力损伤。有两种形式的AMD，一种是新生血管型，也被称为湿性AMD，特点是脉络膜新生血管形成，血管通透性大造成血液的渗漏，引起视网膜色素上皮的剥离以及纤维瘢痕。另一种是无新生血管形成的干性AMD。尽管湿性AMD只占AMD病人总数的10%，但却是严重视力丧失的主要人群。

    目前尚无湿性AMD的有效治疗方法。当新生血管形成部位很确定而且不牵涉到视网膜中央凹时，使用激光光凝固法比较合适。光动力治疗使用了一种通过静脉给药的光敏感药物Visudyne，红色的冷激光可以将药物激活，产生活性氧，堵塞新生血管。光动力疗法被批准用于视网膜中央凹下有新生血管的病例。此外，近几年还有几种新的治疗药物处于临床试验阶段，以血管内皮生长因子（VEGF）作为靶点的药物是其中一大类。

    作用机理
    新生血管的形成与多种疾病的发生和发展有关，如癌症和某些眼病。VEGF是参与新生血管形成的关键因子。湿性AMD情况下，异常的新生血管会渗漏血液或血清，渗出物可流到视网膜色素上皮下的空隙。Pegaptanib可以抑制VEGF的活性。Pegaptanib是一种称为RNA aptamers的化合物。RNA aptamers是寡聚核苷酸序列，可以和特异的蛋白（如VEGF）结合，抑制蛋白的活性。其筛选过程如下：首先DNA寡聚核苷酸文库被转录成RNAs，然后RNAs和VEGF进行孵育并进行过滤，那些不与蛋白结合的序列被滤掉，而和蛋白结合的序列被筛选出来。这些RNA序列再通过PCR进行扩增。
    Pegaptanib是28个核苷酸组成的“aptamer”，三维结构使其能与细胞外的VEGF 结合，抑制VEGF与相应的受体结合。Pegaptanib的核糖骨架经过了修饰，可以对抗内源性核酸内切酶和外切酶的降解。两个20-kDa 的聚乙二醇结合到核苷酸序列上使药物的半衰期延长。

    临床试验
    1186名湿性AMD患者参加了两项随机双盲对照试验。病人接受安慰剂或pegaptanib sodium 0.3mg、1mg或3mg玻璃体内注射，每6周一次，治疗48周。首要有效性终点是从治疗开始到治疗后54周，视敏度缺失少于15个字母的患者比例。在1年后，两次试验的pegaptanib sodium (0.3mg)治疗组患者首要有效性终点和安慰剂组相比都有显著性差异。在第一项试验中，73%的药物治疗组患者达到首要终点，而安慰剂组只有60%。另一项试验中，67%治疗组患者达到终点，而安慰剂组只有53%。总得来说，药物治疗组和安慰剂组患者的视力仍在持续缺失，但药物治疗组视力缺失的速度要显著慢于安慰剂组。
    在第一年末（第54周）时，1053名患者随机接受继续同样的治疗或第二年停止治疗。Pegaptanib sodium在第二年的效果不如第一年。治疗超过两年的安全性和有效性数据目前还没有。剂量超过0.3mg时和0.3mg相比，并无任何优势。

    老年黄斑变性治疗概述
    热激光光凝固法可以消除定位准确的脉络膜新生血管。但是，热激光光凝固法不仅损伤异常血管而且损伤邻近的视觉细胞。因此该疗法仅推荐给新生血管定位准确而且不涉及视中央小凹的病例。尽管激光治疗临床试验被证明有效，但再渗透率比较高。而且，激光治疗不能抑制新生血管的再形成。
    维替泊芬光动力治疗适合新生血管在视中央小凹下的病例。光动力治疗不会损伤邻近视细胞。但是光动力治疗需要每3个月治疗一次，持续2年。光动力治疗不能治愈湿性AMD，只能降低新生血管持续生长和血管渗漏的进展速度。
    眼内注射抗-VEGF化合物的优势是不用被新生血管损伤部位或损伤大小限制。缺点是需要定期眼内注射，如pegaptanib需要每6周注射一次。目前的试验显示治疗需要持续至少2年。尽管一次注射引起感染的几率低，但多次注射引起感染的几率必须考虑。
    最有效的治疗药物将是那些可以直接抑制AMD晚期并发症的化合物，包括新生血管引起的并发症。目前的研究已经鉴定出早期到进展期AMD的危险因子。玻璃膜疣(drusen)是在视网膜色素上皮层堆积的脂质沉淀，这是早期AMD的信号。黄斑上有大的drusen、汇合drusen以及色素堆积都是进展到晚期AMD的高危因子。此外，高血压是一个独立的危险因子。

来源：集琦医药网络

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